Alteraciones en el sistema inmune y su relación con el desarrollo de comorbilidades en pacientes con apnea obstructiva del sueño

  1. Díaz García, Elena
Supervised by:
  1. Francisco García Río Director
  2. Carolina Cubillos Zapata Co-director

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 22 September 2022

Committee:
  1. Lisardo Boscá Gomar Chair
  2. María José Calzada García Secretary
  3. Olga María Mediano San Andrés Committee member
  4. David Díaz Martín Committee member
  5. Teresa Bellón Heredia Committee member

Type: Thesis

Abstract

La apnea obstructiva del sueño (AOS) se ha asociado con un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiometabólicas y cáncer. En este sentido, se ha sugerido que las consecuencias inmediatas de la AOS (hipoxia intermitente y fragmentación del sueño) pueden desencadenar alteraciones en el sistema inmune que contribuyen al desarrollo de estas enfermedades. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a este proceso aún no han sido completamente esclarecidos. En esta tesis, se abordan las alteraciones provocadas por la AOS en dos vías clave en la inmunidad innata: la vía de TGF-β (del inglés factor de crecimiento transformante β) y la del inflamasoma NLRP3 (del inglés, familia NLR que contiene dominio de pirina 3), y su relación con el desarrollo de comorbilidades. En primer lugar, este trabajo demuestra una activación basal de la vía de TGF-β/Smad en los pacientes con AOS. Los resultados indican niveles elevados de TGF-β y las proteínas Smad, que podrían estar inducidos por hipoxia intermitente (IH), a través del factor inducible por hipoxia (HIF)-1α, y por las alteraciones en los genes del ciclo circadiano. Además, se observa que la desregulación de TGF-β podría ser un factor común en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y cáncer. En este contexto, el presente trabajo revela que Smad4, el mediador central de la vía canónica de TGF-β, se encuentra elevado en el plasma de pacientes AOS con enfermedades cardiometabólicas. A su vez, se identifica la sobreexpresión de la proteína 1 del paraspeckle (PSPC1) en plasma y monocitos de pacientes con AOS. En este sentido, se demuestra que PSPC1 actúa como un mediador contextual que induce la señalización pro-metastásica de la vía de TGF-β en las células tumorales y que se relaciona con la agresividad de melanoma en nuestros pacientes. Por otro lado, esta tesis identifica la activación basal del inflamasoma NLRP3 en los pacientes con AOS. Particularmente, este estudio revela que la hipoxia intermitente, a través de HIF-1α induce la expresión de los componentes y productos del inflamasoma. A su vez, los datos demuestran que los niveles plasmáticos de oxLDL contribuyen tanto a la expresión como al ensamblaje de los componentes del inflamasoma, lo que origina un incremento en plasma de citoquinas proinflamatorias y factor tisular. Finalmente, se observan niveles plasmáticos elevados de factor tisular en los pacientes con AOS y comorbilidades cardiometabólicas, lo que sugiere un papel potencial del complejo NLRP3 y sus productos finales en el desarrollo de estos trastornos.En conclusión, estas evidencias ponen de relieve la importancia del sistema inmune en el desarrollo de comorbilidades vinculadas a la AOS. Además, este estudio aporta la identificación de tres potenciales biomarcadores para la clasificación de pacientes con AOS (Smad4, PSPC1, factor tisular). Estos marcadores pueden resultar de gran utilidad como herramienta pronóstica, y contribuir al desarrollo de la medicina personalizada en el manejo terapéutico de la AOS, mejorando, en última instancia, la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes.