Terapias dietéticas cetogénicas para el tratamiento de la epilepsia refractaria en la edad pediátricaEficacia, seguridad y cambios a nivel metabolómico, transcriptómico y de estrés oxidativo

Zusammenfassung

La epilepsia es uno de los principales problemas neurológicos en la infancia y hasta en un tercio de los pacientes puede ser refractaria al tratamiento con medicación antiepiléptica. En estos casos las TDC son una alternativa terapéutica. El presente trabajo evalua la eficacia y la seguridad de las TDC en niños con epilepsia refractaria y/o déficit del transportador cerebral de la glucosa tipo 1 (SD-GLUT1), tanto a corto como a largo plazo. Además, se han estudiado las modificaciones que tienen lugar a nivel transcriptómico, metabolómico y de estrés oxidativo con el fin de estudiar posibles mecanismos de acción de estas dietas. Para ello se analizó la expresión de ARNm y ARNmi de células mononucleares de sangre periférica, así como el perfil metabolómico y los niveles de proteínas oxidadas y malondialdehído (MDA) en plasma en 8 niños, antes de la dieta y tras al menos 6 meses de tratamiento. Se trata de un estudio retrospectivo y prospectivo que recoge los datos clínicos y analíticos de niños epilépticos sometidos a alguna TDC al inicio del tratamiento y a los 3, 6 y 12 meses, y anualmente posteriormente. Se observó que en la cohorte pediátrica de 160 pacientes con epilepsia refractaria que se siguieron durante dos años, lograron una buena respuesta al tratamiento el 41,9%, 37,5%, 28,7% y 16,2% en los diferentes intervalos de tiempo, quedando libres de crisis entre un 14,4% y un 10,6%. En el grupo de 42 lactantes (menores de 2 años) que fueron tratados con TDC los resultados de eficacia fueron algo superiores, observándose una buena respuesta en 50%, 45%, 38% y 17% en los distintos cortes de tiempo, y respondiendo hasta un 63% de los niños con síndrome de West. En el grupo de 26 pacientes que siguieron un tratamiento prolongado durante más de 2 años, la respuesta fue excelente en un 60-75%. En el grupo de 18 niños que iniciaron el tratamiento por sospecha de SD-GLUT1 más de la mitad de los pacientes experimentó una mejoría significativa de las crisis epilépticas o de sus trastornos del movimiento, sin encontrar diferencias de eficacia en función del tipo de dieta empleado o en función de si se confirmó o no el diagnóstico mediante la determinación de la mutación del gen SLC2A1. Los efectos adversos fueron muy frecuentes, tanto precozmente (durante el primer mes) como a largo plazo. El 48% de los pacientes presentaron efectos secundarios precoces de forma global, siendo este porcentaje algo inferior en el grupo de los lactantes (40%) y de los niños con SD-GLUT1 (33%). Los más frecuentes fueron la hipoglucemia asintomática y problemas digestivos. A largo plazo hasta la mitad de los niños padecieron complicaciones, reduciéndose este porcentaje a lo largo del seguimiento, y siendo las más frecuentes la hipercalciuria, los problemas gastrointestinales y la dislipemia. Se comprobó cierta tendencia a la afectación del crecimiento, especialmente en tratamientos prolongados y en pacientes de menor edad. Las TDC redujeron significativamente los niveles plasmáticos de prealbúmina, proteína transportadora de retinol, vitamina A y magnesio, mientras que mejoraron los niveles de vitamina D, selenio y carnitina. Se observaron cambios metabolómicos con descenso de algunos de los aminoácidos glucogénicos y de piruvato, y una ligera elevación de las proteínas oxidadas sin cambios en los niveles de MDA tras la intervención. En el análisis del transcriptoma nuestro estudio reveló modificaciones en la transcripción de 4.630 genes y 230 miARN, modificándose, sobre todo, los genes implicados en la protección contra las crisis epilépticas. Estos genes codifican colectivamente para canales iónicos, receptores de neurotransmisores y proteínas estructurales de sinapsis. Estos resultados respaldan la eficacia clínica de las TDC en la epilepsia refractaria y arrojan luz sobre los posibles mecanismos antiepilépticos y neuroprotrectores que aún no han sido completamente dilucidados.