Síntesis eficiente de estructuras dendriméricas amino terminales para aplicaciones biomédicas

Resumen

Un dendrímero se describe generalmente como una macromolécula que se caracteriza por poseer una estructura tridimensional altamente ramificada, ordenada y controlada, lo que le proporciona un alto grado de funcionalidad superficial y versatilidad. Asimismo, un dendrón es como una porción en cuña de un dendrímero. El control de su estructura es la principal diferencia entre éstos y los polímeros convencionales. Los dendrímeros han sido objeto de numerosos estudios debido a sus propiedades intrínsecas únicas. El grupo de investigación en el que se ha desarrollado esta tesis ha focalizado su investigación en los últimos años en el diseño y síntesis de nuevas estructuras dendriméricas amino terminales. Además, ha estudiado la potencialidad de los dendrímeros para emular proteínas centrando el estudio de estructuras dendriméricas con potenciales aplicaciones en áreas biomédicas como en las reacciones adversas a fármacos (RAF), en los procesos de regeneración tisular empleando células madre mesenquimales (MSC) y en bioimagen. En esta tesis se ha diseñado una metodología sintética apropiada que ha permitido la preparación de una nueva familia de dendrímeros y dendrones amino terminales, basados en enlaces amida, que ha podido escalarse a cantidades multigramo. Estas estructuras dendriméricas poseen los grupos amino periféricos en posiciones relativas 1-7, lo que formalmente implica la preparación de dendrímeros con brazos más largos y que podrán minimizar los problemas de congestión estérica respecto a las estructuras previamente diseñadas. Estos compuestos han resultado ser solubles en agua y estables en las disoluciones acuosas. Se han alcanzado dendrímeros de generación 5 y dendrones de generación 3 con distintas funcionalidades en el punto focal. Tanto los diferentes métodos empleados para analizar las estructuras sintetizadas (RMN, SEC, DOSY y AFM), como los valores de simulaciones de dinámica molecular (SDM) han permitido la caracterización completa de estos dendrímeros (DG 1-5). Estas estructuras han resultado muy prometedoras para aplicaciones biomédicas donde se requiere la combinación de estabilidad, multivalencia y conjugación eficiente. En este sentido: - Se han preparado estructuras dendriméricas con determinantes antigénicos derivados de penicilina para el estudio sobre la detección y el diagnóstico clínico de reacciones alérgicas a fármacos. Estos dendrímeros antigénicos están preparados para su evaluación en ensayos clínicos. - Se han sintetizado dendrímeros que contienen la secuencia peptídica RGD con la orientación adecuada para reconocimiento molecular eficiente. Estas estructuras, sintetizadas con dendrímeros de generaciones 1 y 2, están preparadas para su estudio en procesos biotecnológicos de regeneración tisular - Se han combinado las estructuras dendriméricas con marcadores luminiscentes. De este modo, la estructura dendrimérica ha aportado a los núcleos luminiscentes la solubilidad necesaria, además de evitar los procesos de desactivación de la luminiscencia típicos en medios acuosos. Se ha demostrado, además, a través de una prueba de concepto, la capacidad de estas moléculas para actuar como marcadores luminiscentes en células.