Evolución clínica a largo plazo de los pacientes coinfectados por VIH/VHC con hepatopatía avanzada tras la erradicación del VHC.Estudio Marathon/Gesida 10318

Resumen

EVOLUCIÓN CLÍNICA A LARGO PLAZO DE LOS PACIENTES COINFECTADOS POR VIH/VHC CON HEPATOPATÍA AVANZADA TRAS LA ERRADICACIÓN DEL VHC INTRODUCCIÓN En 2019 se estimaba que cincuenta y ocho millones de personas en el mundo vivían con infección activa por VHC. En España, en 2019, la prevalencia de anticuerpos de la VHC se estimó en el 0,85% y la prevalencia de infección activa en un 0,22% de la población. La distribución es no homogénea en diferentes grupos de población. En España, la infección por VHC ha sido una de las comorbilidades más frecuentes en pacientes infectados por VIH, pero ha ido disminuyendo progresivamente desde un 61% en 2012 a un 28,2% en 2019. Aún más importante ha sido la disminución en la prevalencia de infección activa, desde un 54% a un 2,2% en el mismo periodo, fundamentalmente debido al desarrollo de tratamientos altamente eficaces para la erradicación de la infección por VHC, incluso en pacientes con hepatopatía avanzada. La infección por VHC es una de las principales causas de morbimortalidad mundial debido, principalmente, al desarrollo de cirrosis y sus complicaciones (descompensación hepática, hepatocarcinoma y muerte). Se estima que entre el 10 – 20% de los pacientes desarrollan cirrosis en los siguientes 20 – 30 años tras la infección. La infección por el VIH es uno de los factores asociados a un desarrollo acelerado de cirrosis en pacientes con infección crónica por VHC. Transcurrido 10 a 15 años desde la infección por VHC, entre el 15 y 25% de los pacientes infectados por VIH desarrollan cirrosis en comparación con el 2-6% de los pacientes sin VIH. El control del VIH mediante tratamiento antirretroviral ha contribuido a desacelerar la historia natural de la hepatopatía por VHC en coinfectados, pero, al igual que en monoinfectados por VHC, el principal factor que disminuye el riesgo de progresión de la hepatopatía es la erradicación de la infección por VHC mediante tratamiento. La erradicación de la infección por VHC se asocia con importantes beneficios clínicos, tanto en pacientes monoinfectados por VHC como en pacientes coinfectados por VIH y VHC, asociados a la mejoría en indicadores de función hepática, fibrosis hepática y/o de hipertensión portal. Sin embargo, los estudios llevados a cabo acerca de los efectos de la erradicación del VHC en pacientes con fibrosis avanzada por VHC y coinfectados por VIH están limitados por su carácter retrospectivo, el escaso número de pacientes y/o la falta de un seguimiento a largo plazo. El proyecto actual pretende obtener información más precisa sobre la evolución de la hepatopatía avanzada tras la erradicación de la infección por VHC en pacientes coinfectados por VIH y VHC con el fin de ayudar a definir protocolos de seguimiento de estos pacientes. HIPÓTESIS La erradicación del VHC en pacientes coinfectados por VIH/VHC con cirrosis hepática modifica la historia natural de la hepatopatía, pero no logra normalizar completamente las alteraciones características de esta enfermedad. En pacientes coinfectados por VIH/VHC con fibrosis avanzada sin criterios de cirrosis la erradicación del VHC con tratamiento mejora las alteraciones hepáticas preexistentes, siendo muy bajo el riesgo de complicaciones clínicas a largo plazo. OBJETIVOS El objetivo fundamental es obtener información sobre la evolución clínica de la hepatopatía crónica por VHC y la incidencia de morbilidad y mortalidad hepática y no hepática a largo plazo tras la erradicación del VHC en pacientes coinfectados por VIH/VHC con hepatopatía avanzada, que ayude a protocolizar el seguimiento de estos pacientes. Para ello, se ha estudiado específicamente la morbimortalidad de causa hepática y no hepática a largo plazo, los factores asociados con el desarrollo de eventos y la evolución de las alteraciones de la función hepática, de la fibrosis hepática y de la hipertensión portal por métodos no invasivos. MATERIAL, METODOS Y PACIENTES Diseño: Estudio observacional prospectivo multicéntrico en 21 hospitales españoles. Población del estudio: 1484 pacientes de 4 cohortes prospectivas con hepatopatía avanzada por VHC (F3 o F4), coinfectados por el VIH, tratados del VHC entre los años 2000 y 2016 y con erradicación de la infección por VHC. Los pacientes fueron agrupados en aquellos con cirrosis previa al tratamiento (F4) y sin cirrosis (F3). Principales variables de desenlace: 1. Hepáticas: muerte de causa hepática, progresión clínica, eventos hepáticos, descompensación hepática y hepatocarcinoma. Además, en un subgrupo de pacientes con cirrosis se estudió la evolución de la encefalopatía hepática mínima mediante el estudio de la frecuencia crítica de parpadeo. 2. No hepáticas: Eventos cardiovasculares, óseos, renales, metabólicos y tumorales. Análisis estadístico: El análisis estadístico se ha llevado a cabo mediante IBM SPSS Statistics utilizando en la comparación entre grupos la prueba de χ2, de la t de Student, de Mann-Whitney, de Wilcoxon o de McNemar, según correspondiera. En el análisis de supervivencia se utilizó la prueba de χ2 de Pearson y la regresión de Poisson. El análisis multivariado se realizó mediante regresión de Fine y Gray donde además se utilizó un método de imputación de valores perdidos mediante el procedimiento MICE. RESULTADOS PRINCIPALES 1. El perfil de paciente estudiado es un varón, de raza blanca, ex-adicto a drogas por vía IV, con una mediana de edad de 51 años, 98% en tratamiento antirretroviral la mayoría con carga viral de VIH indetectable y cifras de linfocitos CD4+ en sangre >500 cel/μL, a pesar de que la mayoría de ellos había tenido cifras previas inferior a 250 cel/μL. 2. Los pacientes con cirrosis, respecto a aquellos con hepatopatía avanzada sin cirrosis, eran 1 año más jóvenes (P<0,001), con mayor frecuencia referían historia de consumo de alcohol > 50 gr/día (P=0,004) y habían recibido tratamiento frente a VHC previamente al tratamiento erradicador de la infección, tenían cifras más bajas de linfocitos CD4+ basales (P<0,001) y nadir (P=0,029) pero sin diferencias en el control virológico del VIH (P=0,104). Con más frecuencia habían recibido tratamiento frente a infección por VHC previamente al tratamiento erradicador de ésta (P<0,001) y tenían historia de diabetes mellitus (P<0,001) y de tumores no asociados a VIH y diferentes de hepatocarcinoma (P=0,036). 3. Tras un seguimiento de 3,5 años desde el fin de tratamiento de la infección por VHC, los pacientes con cirrosis respecto a aquellos con hepatopatía avanzada sin cirrosis presentaron una tasa de incidencia (evento nuevo por 100 pacientes- año de seguimiento) significativamente mayor de muerte de cualquier causa (2,12 vs. 0,96; P<0,001), de muerte de causa hepática (0,68 vs. 0,05; P=0,008), de descompensación hepática (1,22 vs. 0,09; P<0,001), de hepatocarcinoma (1,06 vs. 0,19; P<0,001) y de tumores no asociados a VIH y diferentes de hepatocarcinoma (1,35 vs. 0,72; P=0,033). 4. En el análisis multivariante, la cirrosis (HR 3,2), especialmente si historia previa de descompensación (HR 5,0), mayor edad (HR 1,05 por cada 10 años), sexo varón (HR 2,0), mayor valor en FibroScan basal (HR 1,02 por cada aumento de 1 kPa) y menor cifra de albúmina (HR 0,6 por cada aumento de 1 g/dL) se asociaron independientemente con el riesgo de progresión clínica o de desarrollar un evento hepático. Sólo una historia de cirrosis descompensada (HR 4,3) y valores más bajos de albúmina (HR 0,6 por cada aumento de 1 g/dL) en el momento de inicio de tratamiento de la infección por VHC se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar hepatocarcinoma. 5. En el análisis de la evolución de la encefalopatía hepática mínima, la frecuencia crítica del parpadeo aumentó significativamente al finalizar el tratamiento (2,7 Hz [P25-75; 0,2-5,6 Hz]; P<0,001), y se mantuvo la mejoría durante el seguimiento postratamiento: semana 12 (2,3 Hz [P25-75; 0,1-8,1 Hz]; P=0,005) y semana 24 (1,7 Hz [P25-75; 0,5-4,7 Hz]; P=0,015). CONCLUSIONES Los pacientes coinfectados por VIH/VHC con hepatopatía avanzada y erradicación de la infección por VHC mediante tratamiento presentan una mejoría progresiva significativa en los marcadores de función e inflamación hepática, rigidez hepática e hipertensión portal. A pesar de ello, presentan una tasa de incidencia de diferentes complicaciones hepáticas entre 0,5 y 1,0% pacientes-año, mucho más frecuentes en aquellos tratados en estadio de cirrosis hepática, y aún más si el tratamiento se inició en pacientes con criterios de cirrosis descompensada. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma cuando la erradicación de la infección por VHC se consigue en estadio de cirrosis obliga a mantener a estos pacientes en programas de cribado de hepatocarcinoma. Sin embargo, es dudoso que el cribado con las estrategias actuales pueda ser costo-efectivo en todos los pacientes tratados en estadio F3. Nuestros resultados apoyan la importancia de tratar la infección por VHC en estadios precoces de la evolución de la hepatopatía para optimizar su eficiencia.