Design, synthesis, computational study, and biological evaluation of new molecules for the treatment of age-related diseases

Resumen

La Isquemia cerebral (IC) es una enfermedad cerebrovascular que supone un gran problema socioeconómico a nivel global. Actualmente el único fármaco aprobado para esta enfermad es el t-PA. El problema es que este fármaco solo disuelve el trombo por lo que su efectividad se limita únicamente a ictus isquémico. Además, debido a que no trata los problemas posteriores muchos pacientes terminan con grandes secuelas después del suceso. A todo esto, hay que sumar la estrecha ventana terapéutica que posee. Por ello el desarrollo de nuevos fármacos para la IC es un campo de investigación muy necesario. Uno de los principales eventos que caracteriza la IC es el estrés oxidativo. Por ello el desarrollo de moléculas antioxidantes y captadores de radicales libres es un objetivo para el desarrollo de fármacos. Entre estas moléculas antioxidantes encontramos las nitronas, las cuales han mostrado su gran efectividad para este fin. Una de las primeras nitronas encontradas y mas estudiadas es alfa-phenyl-N-tert-butyl nitrone (PBN), por ello la hemos tomado como referencia en gran parte de este trabajo. De este modo en este trabajo se han diseñado, sintetizado y probado tanto en ensayos in vitro como in vivo y computacionales numerosas nuevas nitronas como potenciales fármacos para la IC. Se han sintetizado varias nitronas con distintos núcleos con el objetivo de conocer el efecto en su capacidad antioxidante y encontrar el mejor. Además, se han sintetizado varias nitronas las cuales presentan dos y tres motivos nitrona con el objetivo de observar si el aumento de numero de motivos nitrona aumenta las capacidades antioxidantes y neuroprotectoras. También se han sintetizado nitronas con distintos sustituyentes para comprobar si mejora o empeora su capacidad antioxidante la mezcla de varias nitronas. Por otro lado, otra enfermedad relacionada con la edad es la enfermedad del Alzheimer (EA). Esta enfermedad neurodegenerativa también supone un problema socioeconómico y afecta a una parte de la población muy importante, siendo una de las principales causas de muerte. La etiología de la EA todavía no es conocida por completo. Se han estudiado varias teorías y factores que se producen durante la enfermedad por ello parece que esta enfermedad es una enfermedad multifactorial. Actualmente existen varios fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), el problema es que solo reducen ciertos síntomas y no la eliminan. Probablemente este problema sea debido al carácter multifactorial de la enfermad. La estrategia de multitarget-direct ligand (MDL) podría poner una solución, desarrollando fármacos multipotentes capaces de actuar en distintas dianas a la vez. Además, también se ha estudiado la relación que existe entre la EA Y el IC. Aunque actualmente se desconoce los mecanismos que las relacionan, se sabe que la isquemia contribuye al desarrollo de la EA. Por todo esto, en este trabajo hemos desarrollado una serie de nitronas para el tratamiento combinado de la EA y la IC. Para ello se han diseñado nitronas, con conocida capacidad antioxidante las cuales tienen en el mismo núcleo al que están unidas otros grupos farmacofóricos para la EA, como propargilaminas para la inhibición de monoamino oxidasas (MAO) o piperidina para la inhibición de colinesterasas (ChE). De este modo obtenemos fármacos multipontes y multifuncionales empleando la estrategia MDL para el posible tratamiento de la EA y el IC.