Oxidative dearomatization of phenols by Oxone® or aerobicphotooxidation

Resumen

La desaromatización oxidante de compuestos aromáticos da lugar a productos muy interesantes desde el punto de vista sintético. En el caso de los fenoles, este proceso puede derivar en varias especies oxidadas, como quinonas, acetales de quinona, y derivados de quinoles, incluyendo para-hidroperóxidos, dependiendo de los grupos funcionales y las posiciones que estos ocupen. Como consecuencia, el control de estos procesos oxidativos resulta fundamental para su posible aplicación en la síntesis de un producto determinado. En concreto la transformación de los fenoles en quinoles, puede dar lugar a tres tipos distintos de sistemas: 4-alquil-4-hidroperoxi-2,5-ciclohexadienonas (para-hydroperoxi quinoles), 4-alquil-4-hidroxi-2,5-ciclohexadienonas (para-quinoles) y 6-alquil-6-hidroxi-2,4-ciclohexadienonas (orto-quinoles). Estas estructuras se encuentran presentes en muchos productos naturales, así como en moléculas más complejas con importantes propiedades terapéuticas. En el año 2006, nuestro grupo de investigación desarrolló una reacción de desaromatización oxidante simple y selectiva de para-alquil fenoles usando Oxono® (2KHSO5·KHSO4·K2SO4) y bicarbonato sódico (NaHCO3) en una mezcla de acetonitrilo / H2O. El Oxono® en un medio básico acuoso descompone formando oxígeno singlete (1O2), que resultó ser la especie oxidante que reaccionó con varios fenoles para-alquil sustituidos a través de una cicloadición [4+2] para generar los correspondientes para-hidroperoxi quinoles. Tras una etapa de reducción, estos para-hidroperoxi quinoles se pudieron transformar en los correspondientes para-quinoles con buenos rendimientos. Esta nueva metodología pudo ser aplicada con éxito en la síntesis de varios productos naturales, como la rengiolona, la cochinchinenona o la cefalosporolida G. Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos, se decidió aplicar esta reacción de desaromatización oxidante en la síntesis de un grupo de productos naturales, anguciclinonas con hidroxilos angulares, que presentan importantes propiedades biológicas. Las agluconas de esta familia de compuestos se caracterizan estructuralmente por poseer un esqueleto tetracíclico angular de tipo benz[a]antraquinona, con un grupo metilo en la posición C3 y grupos oxigenados en las posiciones C1, C3 y C8 y se diferencian en los distintos grados de insaturación y oxidación del resto de la molécula. Dentro de esta familia, existe un subgrupo que posee uno o dos grupos hidroxilos angulares en las posiciones C4a y / o C12b, como en la aquayamicina. La importancia de este grupo de anguciclinonas oxigenadas radica en sus importantes actividades terapéuticas. Su síntesis total sigue suponiendo un reto sintético hoy en día, que no está bien resuelto. Los pocos ejemplos descritos utilizan un acoplamiento intramolecular para generar una estructura de pinacol de forma diatereoselectiva, una ciclación mediada por SmI2 de un derivado dicarbonílico o una adición intramolecular de un anión derivado de una cianhidrina, como etapas clave para instalar los grupos hidroxilos en las posiciones C4a y C12b. La posible aplicación de la metodología de desaromatización oxidante utilizando Oxono® a la síntesis de estos productos naturales, se inició en nuestro grupo sobre un sustrato modelo, el para-alquil fenol tricíclico 13. La desaromatización oxidante del fenol 13 con el sistema Oxono® / NaHCO3 en acetonitrilo condujo de forma selectiva al para-hidroperoxi quinol tricíclico 14, cuya reducción con tiosulfato sódico generó al para-quinol 15, que ya posee uno de los hidroxilos angulares presentes en las anguciclicnonas. Este para-quinol tricíclico 15 se transformó de forma divergente y selectiva en seis derivados tricíclicos oxigenados similares a varias anguciclinonas naturales. Teniendo en cuenta este resultado, se planteó como primer objetivo de este trabajo el estudio dirigido a la síntesis total de anguciclinonas con oxígenos angulares, aplicando el sistema Oxono® / NaHCO3 sobre sustratos modelo tetracíclicos. Así, la primera parte de esta Tesis Doctoral se enfocó hacia este estudio sintético. Durante la realización de este estudio, se observaron distintos resultados de gran interés, que dieron lugar a las investigaciones desarrolladas en la segunda parte de esta Tesis Doctoral. Así, los resultados obtenidos que se presentan en esta Memoria, están recogidos en los siguientes capítulos: Capítulo 2. Desaromatización oxidante de fenoles tetracíclicos angulares: Síntesis de derivados oxigenados de anguciclinonas. Para extender los resultados previamente obtenidos en el estudio de los modelos tricíclicos, dirigidos a la síntesis de las anguciclinonas naturales con hidroxilos angulares, se planteó el estudio de desaromatización oxidante con el sistema Oxono® / NaHCO3 sobre fenoles para-alquil sustituidos con estructura tetracíclica angular, los cuales tuvieron que ser previamente sintetizados los sustratos. Se trata de derivados del 7,12-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrotetrafen-6-ol (22a), sin ningún sustituyente en los anillos A y D, el fenol 22b, que presenta un grupo metoxilo en la posición C8, y el derivado 22c, con un grupo carbonilo en C1. Los fenoles 22a y 22b fueron sintetizados en cuatro pasos de reacción con unos rendimientos globales de 57% y 46%, respectivemante, a través de la secuencia de reacciones que se muestran el Esquema 3. El esqueleto tetracíclico angular se construyó mediante una anulación de Hauser-Kraus entre la ciclohexenona 184 y una cianoftalida 183a / 183b. La protección ortogonal del grupo fenol como bencilo y posterior reducción y metilación de la quinona, dio lugar al derivado tetracíclico 191a / 191b. Por último, la desbencilación con el sistema HCOOH, Pd-black, acetona, generó el fenol tetracíclico 22a / 22b. Por otro lado, la síntesis del fenol 22c incluyó una etapa de fotooxidación de la posición C1 en presencia de oxígeno, entre la anulación de Hauser-Kraus y la bencilación. Este proceso de fotooxidación ya había sido descrito por Kronh. Una vez sintetizados los para-alquil fenoles tetracíclicos 22, se inició el estudio de la reacción con Oxono® sobre el sustrato más sencillo 22a. Después de una optimización de las condiciones de reacción, se logró sintetizar el para-quinol tetracíclico 24a de forma selectiva y con un rendimiento global del 76%, tras dos etapas de reacción, consistentes en el tratamiento con 8 equivalentes de Oxono® y 24 equivalentes de NaHCO3 en acetona, seguido de una reducción con NaI en THF. Estas condiciones de desaromatización oxidante se aplicaron sobre los sustratos fenólicos 22b y 22c. La reacción del sustrato 22b requirió la utilización de carbonato potásico como base, pudiéndose aislar el para-quinol tetracíclico 24b con un rendimiento global del 30%, tras las dos etapas de reacción. Sin embargo, el fenol 22c no reaccionó en presencia de Oxono®, en ninguna de las condiciones ensayadas. El grupo carbonilo atractor de electrones situado en la posición C1 disminuye la reactividad del anillo B dificultando su oxidación. Durante el desarrollo de la síntesis de los fenoles tetracíclicos 22, se observó que el 7,12-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrotetrahen-6-ol (22a) era sensible a la luz y al aire. Esta observación condicionaba los rendimientos obtenidos que sólo resultaron útiles trabajando en la oscuridad. La fotooxidación de derivados de anguciclinonas había sido descrita en la bibliografía para la oxidación de la posición C1 de este tipo de compuestos al ser irradiados con luz solar en presencia de oxígeno.11 Teniendo en cuenta este antecedente y los rendimientos variables obtenidos en la síntesis de los fenoles tetracíclicos, se decidió investigar en profundidad el proceso de fotooxidación de los sustratos 22. Así, se pudo establecer que el fenol 22a se oxidaba a una mezcla del para-hidroperoxi quinol 23a y para-quinol 24a, en presencia de luz ambiental y aire. Así, la reacción de fotooxidación del fenol 22a se estudió bajo la acción de diferentes fuentes lumínicas (lámpara de sobremesa, luz solar, luz roja, lámpara UV y LEDs azules y verdes) y distintos disolventes (cloroformo y acetona) y expuestos al aire, usando unas condiciones similares a las descritas por Kronh.11 Los mejores resultados se obtuvieron usando los LEDs azules. Así, los fenoles 22a y 22b se transformaron en sus correspondientes productos de desaromatización oxidante para-hidroperoxi quinoles 23a y 23b de forma selectiva, al ser irradiados con LEDs azules en acetona y al aire. Al irradiar el fenol 22c bajo estas mismas condiciones de fotooxidación se aisló el endoperóxido 199, producto de oxidación del anillo más rico en electrones, que en este caso es el anillo C. Por otro lado, la irradiación con LEDs azules de una disolución en cloroformo del fenol 22a generó, de forma inesperada un producto de doble oxidación, el bis-peroxi bis-acetal 197 con un rendimiento moderado. La estructura de este nuevo compuesto fue determinada en base a sus datos espectroscópicos y corroborada por difracción de rayos-X. En este bis-peroxi bis-acetal de quinona 197 se habían incorporado dos moléculas de oxígeno y se habían generado tres nuevos centros estereogénicos de una forma diastereoselectiva. Por otra parte, la irradiación de los fenoles 22b y 22c con LEDs azules en cloroformo y al aire generó las correspondientes quinonas 198 y 196 con rendimientos aislados de 18% y 99%, respectivamente. También, se comprobó que el para-hidroperoxi quinol 23a era el intermedio sintético en la formación del bisperoxi bisacetal 197, ya que cuando 23a se irradió con LEDs azules en cloroformo y al aire, se generó el bisperoxi bisacetal 197 de forma cuantitativa. Debido a las características estructurales que presenta del bisperoxi bisacetal 197, con dos fragmentos peroxídicos, se estudiaron sus propiedades anticancerígenas en tres líneas celulares: laringe Hep-2, MDA-MB de mama y células HeLa de cuello uterino. Estos estudios in vitro fueron llevados a cabo por las doctoras Silvia Lucena y Ángeles Juarranz del Departamento de Biología, Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Los estudios realizados indicaron la alta capacidad del bisperóxido 197 para inducir mortalidad en las diferentes líneas celulares cancerígenas. Los resultados obtenidos fueron incluso mejores que los que presenta la doxorrubicina, un agente anticancerígeno actualmente utilizado para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer en pacientes. También se realizaron varios ensayos mecanísticos con el fin de elucidar el proceso de fotooxidación en la formación del bisperoxi bisacetal 197. Se llevaron a cabo diferentes pruebas en las que se utilizó cloroformo deuterado, que acelera las reacciones del oxígeno singlete, DABCO, un inhibidor de oxígeno singlete y TEMPO, un inhibidor de radicales, con el fin de evaluar la participación del oxígeno singlete así como de procesos radicalarios en el mecanismo. A la vista de los resultados obtenidos se pudo proponer un mecanismo para la doble oxidación que consta de dos etapas. En la primera de ellas, se produce la formación de oxígeno singlete al irradiar el fenol 22a, que puede actuar como autofotosensibilizador. El oxígeno singlete formado reacciona con el fenol 22a a través de una cicloadición [4+2], dando lugar a un endoperóxido intermedio que evoluciona espontáneamente al para-hidroperóxido derivado del quinol 23a. La segunda etapa implica la formación de oxígeno singlete además de un mecanismo radicalario, que se inhibe en presencia de TEMPO. El grupo hidroperóxido del para-hidroperoxi quinol 23a dirige el ataque del oxígeno singlete, produciéndose por la misma cara y originando únicamente uno de los posibles diatereoisómeros en la formación del bisperoxi bisacetal 197. Capítulo 3. Síntesis de orto-quinoles mediante desaromatización oxidante de fenoles usando el sistema Oxono® / NaHCO3 / acetona como fuente de dimetildioxirano La optimización de las condiciones de desaromatización oxidante con Oxono® que fue necesario hacer para lograr los mejores resultados con los fenoles tetracíclicos 22, puso de manifiesto que el uso de la acetona en lugar de acetonitrilo como disolvente, permitía acceder directamente a los para-quinoles, disminuyendo la proporción relativa de para-hidroperoxi quinol inicialmente observada. Así, cuando el fenol tetracíclico 22a se trató con el sistema Oxono® / NaHCO3 / acetona, se obtuvo una mezcla de los correspondiente para-hidroperoxi quinol 23a y para-quinol 24a, en una proporción 57:43 versus la obtenida en acetonitrilo 77:23. Esta observación hacía pensar en la existencia de un proceso competitivo de oxidación diferente al de actuación del oxígeno singlete, debido a la presencia de la acetona. Como es sabido, la acetona puede ser oxidada en presencia de Oxono® en un medio básico originando dimetildioxirano (DMDO), que es un nuevo agente de oxidación electrófilo. El DMDO es el peróxido cíclico derivado de la acetona que podría actuar como un agente oxidante en presencia de fenoles ricos en electrones. Con el fin de investigar el comportamiento de fenoles diferentemente sustituidos en presencia de este agente oxidante, se llevó a cabo un estudio sobre distintos sustratos modelo. Así se puso de manifiesto que los fenoles 2,4,6-trisustituidos podían originar los productos de oxidación en la posición, de forma selectiva. Así la desaromatización oxidante del 2,4,6-trimetilfenol (341), con sustituyentes metilo en posición orto respecto del OH-, daba lugar, mayoritariamente, al derivado epoxidado 377 del correspondiente orto-quinol, usando un exceso del sistema Oxono® / NaHCO3 / acetona, frente al para-quinol 342. Con el fin de evaluar la generalidad de la reacción de formación de los derivados de orto-quinol a partir de fenoles 2,4,6-trisustituidos con el sistema Oxono® / NaHCO3 / acetona, se realizó la reacción sobre sustratos con sustituyentes de diferente tamaño y naturaleza electrónica, tanto electroatractores y electrodonadores. Se estudió el alcance de la reacción sobre distintos fenoles. De los resultados obtenidos, se puede concluir que esta reacción de desaromatización oxidante es sensible a efectos estéricos, ya que grupos voluminosos como el terc-butilo, impiden la oxidación de la posición que ocupan. Por otra parte, los fenoles con sustituyentes que pueden actuar como grupos salientes o que reaccionan con el Oxono®, como el grupo carbonilo, dieron reacciones secundarias, en este caso una reacción de Baeyer-Villiger, generando otros productos de oxidación, como quinonas. También se estudió la reactividad de derivados de 1- y 2-naftol con el sistema Oxono® / NaHCO3 / acetona. Su comportamiento es similar. La desaromatización oxidante de 2-alquil-1-naftoles generó los correspondientes epoxi orto-quinoles, observándose como producto secundario las correspondientes quinonas, resultantes de la oxidación de la posición C4 libre. Por otra parte, la desaromatización oxidante de 2,4-dialquil-1-naftoles puede generar mezcla de orto-quinoles y de los correspondientes epóxidos o con los productos de oxidación en la posición para, para-quinoles. Cuando la posición C2 está ocupada por un grupo voluminoso, como el etilo o el iso-propilo, que bloquea parciamente esta posición, se pudieron aislar los correspondientes para-quinoles junto con los orto-quinoles. También, se detectaron los orto-quinoles junto con sus epóxidos al introducir un grupo fenilo en la posición C4 y, dependiendo de los sustituyentes del grupo fenilo, se observaron variaciones en las proporciones de los productos obtenidos. Por otro lado, la desaromatización oxidante de 1-alquil-2-naftoles solo generó orto-quinoles, excepto el BINOL racémico, que dió lugar al producto de condensación X, un hemiacetal cíclico con una estructura de tipo furanosa. La desaromatización oxidante de 1-naftil-2-naftoles enantiopuros con quiralidad axial condujo a los correspondientes productos oxidados con quiralidad central con excelentes excesos enantioméricos (98-96% ee), produciéndose una transferencia de quiralidad axial a quiralidad central. En la última parte de esta Tesis Doctoral, aplicó la metodología de síntesis de orto-quinoles encontrada (Oxono® / NaHCO3 / acetona) a la síntesis total de un producto natural, el lacinileno C metil éter (30). Este producto natural 30 fue sintetizado en ocho pasos de reacción a partir del reactivo comercial 7-metoxi-2-naftol (516) y utilizando la desaromatización oxidante como etapa clave en la introducción del grupo hidroxilo en la posición orto del naftol 515.