Predictores inmunológicos y clínicos de eficacia a tratamiento con anticuerpos monoclonales frente al receptor de muerte programada tipo 1 (anti PD-1) en cáncer no microcítico de pulmón

Résumé

Introducción: En la inmunoterapia del cáncer de pulmón no microcítico avanzado, los biomarcadores que ayudan a seleccionar tratamientos son escasos. La expresión en tejido tumoral de PD-L1 ayuda en ocasiones en la toma de decisiones. Otras alternativas han sido exploradas con eficacia limitada. En nuestra investigación hemos explorado la búsqueda de biomarcadores de eficacia tanto moleculares como clínicos respecto a la inmunoterapia en cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Material y métodos: Estudiamos 107 subpoblaciones de células mononucleares en sangre periférica mediante citometría de flujo y 49 variables clínico-demográficas, correlacionándolas con la eficacia de los tratamientos en búsqueda de predictores de beneficio a la inmunoterapia en el grupo experimental (pacientes con cáncer no microcítico de pulmón tratados con inmunoterapia anti PD-1), comparándolo con el grupo control (pacientes con cáncer avanzado tratados con fármacos distintos a la inmunoterapia). Todos los pacientes incluidos formaron parte de un proyecto de descubrimiento de biomarcadores más amplio que se llevó a cabo entre los años 2016 y 2019 en el servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de La Princesa. Resultados: Incluimos a 79 pacientes, que fueron seguidos de forma prospectiva: 39 de ellos en el grupo experimental y 40 pacientes, en el grupo control. Respecto a los biomarcadores moleculares inmunológicos, identificamos en el grupo experimental tres subpoblaciones de linfocitos T entre las 107 estudiadas que influían en la evolución: 1) CD3+CD4+CCR9+, células T colaboradoras que expresan CCR9; 2) CD3+CD4+CCR10+, células T colaboradoras que expresan CCR10; y 3) CD3+CD8+CXCR4+, células T citotóxicas que expresan CXCR4. Los niveles basales bajos en sangre periférica de linfocitos T colaboradores CCR9+ o CCR10+, se correlacionaron con una mejor supervivencia global (SG; HR 0.17, p<0.01 y HR 0.10, p <0.01, respectivamente). Además, los niveles basales bajos de linfocitos T citotóxicos CXCR4+ también presentaron mejor SG (HR 0.29, p = 0.02). Estos hallazgos no se observaron en el grupo control. Respecto a las variables clínico-demográficas, observamos que los pacientes del grupo experimental que desarrollaron eventos adversos inmunomediados o que presentaban exceso de peso, tenían una mejor supervivencia global (HR 0.30, p = 0.02 y HR 0.43, p = 0.01, respectivamente). Conclusiones: Hemos identificado tres subpoblaciones linfocitarias y dos variables clínico- demográficas que se relacionan con la eficacia al tratamiento con inmunoterapia anti PD-1 en cáncer no microcítico de pulmón avanzado. En nuestro estudio, los pacientes con baja expresión periférica de linfocitos T colaboradores expresores de CCR9 o CCR10, o de linfocitos T citotóxicos expresores de CXCR4, así como aquellos pacientes que desarrollan eventos adversos inmunomediados y/o presentan exceso de peso, tienen un mayor beneficio a la inmunoterapia.