El ácido obeticólico, un agonista del receptor farnesoide X, aumenta la defensa antibacteriana del intestino y reduce la traslocación bacteriana y la fibrosis hepática en ratas con cirrosis y ascitis

Resumen

Introducción: La alta tasa de traslocación bacteriana intestinal (TBI) en la cirrosis es el resultado del daño en la integridad de la barrera intestinal. La TBI es responsable de las infecciones bacte-rianas espontáneas en la cirrosis y contribuye a la progresión de la enfermedad. Las alteraciones en el flujo y composición de la bilis propias de la cirrosis contribuyen a la TBI, pues los ácidos biliares están implicados en el control de la microflora y en el manteni-miento de la integridad del epitelio intestinal. Los ácidos biliares median parcialmente este efecto a través del receptor nuclear far-nesoide X (FXR), expresado en hepatocitos y enterocitos.Objetivos: Investigar los efectos del ácido obeticólico (AOC), un agonista semisintético del FXR, sobre la TBI, la inflamación intesti-nal y sistémica y la fibrosis hepática, en un modelo experimental de cirrosis no biliar con ascitis. Métodos: 22 ratas con cirrosis por CCl4 y 14 controles recibieron AOC (3 mg/kg/día) o placebo (vehículo) durante 2 semanas desde la aparición de la ascitis. La TBI se determinó por cultivo de los ganglios linfáticos mesentéricos (GLM). Los parámetros de inflamación intes-tinal, fibrogénesis hepática y activación de FXR se determinaron por qRT-PCR y los de inflamación sistémica por citometría de flujo.Resultados: En comparación con vehículo, AOC incrementó (p < 0,05) la actividad FXR (determinada por la expresión de su gen diana, SHP) a nivel hepático (2x) e intestinal (12x) en ratas cirróti-cas. En ratas con cirrosis, AOC disminuyó (p < 0,01) la frecuencia de TBI (83% vs 20%), estimuló la defensa antibacteriana intestinal (me-dida por el aumento en 4x de la expresión génica de angiogenina 1, p < 0,01) y redujo la inflamación intestinal [medida por disminu-ción (p < 0,05) en la expresión génica de IL-17 (–10x), IFNgamma (–2x) y TLR4 (–2x)]. AOC atenuó la fibrosis hepática, evaluada por disminución (p < 0,05) en la expresión génica de procolágeno-alpha1, alfa-SMA, TGF-beta, TIMP-1 y TLR4. AOC redujo la frecuen-cia de células del sistema inmune activadas circulantes (p < 0,05) [Thelper efectoras (23 ± 6 vs 32 ± 9%), Tcitotóxicos efectoras (11 ± 5 vs 22 ± 10%), monocitos inflamatorios (13 ± 2 vs 16 ± 5%)]. La administración de AOC a controles sanos incrementó la expresión de SHP a nivel hepático (1.5x) e intestinal (3x), pero no modificó ninguno de los otros parámetros evaluados.Conclusiones: La administración de AOC a ratas con cirrosis y ascitis aumenta la defensa antibacteriana y reduce la inflamación y la TB intestinales. Estos cambios se acompañan de una disminu-ción en el grado de fibrosis hepática y de inflamación sistémica. El AOC puede ser una alternativa a los antibióticos para evitar la TBI y prevenir las infecciones bacterianas espontáneas en la cirrosis. (Resumen completo publicado en: XXXIX Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado. Gastroenterología y Hepatología 2014;37:1-111).