El territorio esplácnico como lugar de activación y producción de TNF-alfa (TNF) por monocitos y de Interferon-gamma (IFN) por células T estimuladas por bacterias intestinales translocadas en ratas cirróticas con ascitis

Résumé

Un aumento en la producción de citoquínas proinflamatorias, comoTNF, se ha implicado en la patogenia de la cirrosis. Se desconoce lacontribución relativa de linfocitos y monocitos a la producción dedichas citoquinas, así como el territorio donde se activan las célulasinmunitarias y su relación con la translocación bacteriana (TB). Losobjetivos de este estudio en ratas cirróticas por Cl4C (n = 38) fueron;1) caracterizar mediante citometría de flujo de 4 colores lassubpoblaciones de células T y presentadoras de antígeno (APC),con énfasis en la detección de células T y B y monocitos activadosen ganglios mesentéricos (GM) y axilares y sangre periférica; 2)medir el % de células productoras de TNF e IFN, espontáneamentey tras estímulo con mitógenos; y 3) evaluar el impacto de la descontaminaciónintestinal (DI) con antibióticos no absorbibles sobre lasvariables previas.Resultados (media ± DS): Las células T están activadas en GM delas ratas cirróticas comparadas con las controles (CD4+CD134+l2.2 ± 4 VS 3.1 ± 1%, p<.05; CD4+CD45RC- 34 ± 8 VS 48 ± 6%,p<.05). La expansión de células T coincide con la de células B enGM. La activación linfocitaria T es selectiva de GM y no se observaen ganglios axilares. Sin embargo, hay activación sistémica decélulas T (aumento% de CD4+CDI34+ y CD8+NKRPIA+ en sangreperiférica). La ganancia de CDl34 y pérdida de CD45RC porcélulas T cooperadoras (T,) de GM, patrón que no permite la recirculacióndesde sangre a GM, indica que la activación Th se inicia enel territorio esplácnico, desde donde las células Th activadas alcanzanla sangre. En ratas cirróticas, los monocitos, pero no las célulasT, de GM y sangre están espontáneamente activados a producirTNF (GM, cirrosis 22,3 ± 7, controles 4,3 ± 2%, p<.05). Las célulasT pudieran modular la activación monocitaria. El examen de IFN,como citoquina potenciadora de la producción de TNF por monocitosestimulados por bacterias, reveló un % aumentado de células Tactivadas en GM y sangre de ratas cirróticas. Los cambios fenotípicosy funcionales de activación y producción de citocinas por célulasT y monocitos son significativamente más acusados en las ratascirróticas con ascitis que en aquellas sin ascitis. En ratas cirróticascon ascitis, h DI reduce la TB (de 45 a 17%) y normaliza la producciónde IFN y TNF al disminuir, respectivamente, el% de célulasT y monocitos activados en GM (monocitos TNF+, de 32 ± 14vs 5,5 ± 3%, p<.01; células T IFN+, de 0,18 :t 0,1 a 0,07 ± 0,01,p<.01) y en sangre.Conclusiones: En la cirrosis, la activación de células del sistemainmune se inicia en el te1Titorio esplácnico. En GM y en sangre, lascélulas T son la fuente principal de próducción de IFN y los monocitosde TNF. La presión antigénica por bacterias intestinales determinala anomalía en la regulación de células T y monocitos en la cirrosiscon ascitis. Estos resultados refuerzan el valor de la TE en lapatogenia de las alteraciones inmunológicas de la cirrosis avanzada. (Resumen completo publicado en: Gastroenterología y Hepatología 2004; 27 (Supl1): 57-130, ISSN 0210-5705)