Polimorfismos genéticos predictores de mortalidad asociada a shock séptico en pacientes sometidos a cirugía mayor

Résumé

La sepsis es un proceso patológico de respuesta desregulada a una infección. Los casos graves de sepsis pueden desembocar en shock séptico, que se relaciona con una elevada morbimortalidad. Asimismo, existe una elevada heterogeneidad en los pacientes sépticos que condicionan su evolución y pronóstico. El estudio y caracterización de las diferencias a nivel genético, y en concreto la existencia de polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNPs), puede contribuir a conocer mejor la inmunopatogenia de esta enfermedad, así como mejorar su manejo. El objetivo de esta tesis fue estudiar la presencia de diferentes SNPs en genes relacionados con la respuesta inmunitaria innata y su asociación con la mortalidad en pacientes que fueron sometidos a cirugía mayor y que desarrollaron shock séptico tras la cirugía. Para ello, se llevó a cabo un estudio retrospectivo sobre 175 pacientes que desarrollaron shock séptico tras una cirugía mayor en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid, entre 2008 y 2012. Se seleccionaron un total de quince SNPs en cuatro genes relacionados con la respuesta inmunitaria innata: una citocina (Interferón Lambda 3 - IFNL3, SNP analizado: rs12980275), un marcador de subpoblaciones de neutrófilos (Olfactomedina 4 - OLFM4, SNPs analizados: rs9536339, rs1891944, rs9563130, rs9536343, rs17552047, rs2298229 y rs12552), una glicoproteína de superficie (Molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 7 - CEACAM7, SNPs analizados: rs1001578, rs10409040, rs59654817 y rs889365) y el receptor de una citocina proinflamatoria (Receptor tipo I de la Interleucina 1 - IL-1R1, SNPs analizados: rs2110726, rs3917225 y rs6755229).Se estudió la relación entre dichos SNPs y la mortalidad a 28 días desde el diagnóstico de shock séptico, empleando curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariante, ajustando por las covariables clínicas más significativas.Con respecto a los resultados obtenidos, de los 175 pacientes con shock séptico, 62 (35,4%) fallecieron.Encontramos varios SNPs en los genes seleccionados que se relacionaron con la mortalidad en estos pacientes:i) CEACAM7: los genotipos CG/GG de rs10409040 y AA de rs889365 se asociaron con una mayor mortalidad, mientras que el genotipo CT/TT de rs1001578 se relacionó con una mayor supervivencia.ii) IFNL-3: la presencia del alelo G (modelo aditivo) de rs12980275 se asoció con mayor riesgo de muerte;iii) IL-1R1: el genotipo AG/GG de rs6755229 se asoció con mayor riesgo de muerte;iv) OLFM4: la presencia del alelo A de rs17552047 se asoció con una mayor supervivencia. Además, el empleo de este SNP, junto con las variables clínicas, demostró ser útil para desarrollar un modelo predictivo para el desenlace del shock séptico.Como conclusiones de esta tesis, podríamos señalar que en estos estudios, encontramos que la presencia de varios SNPs en genes relacionados con la respuesta inmunitaria innata se asoció con diferencias en la mortalidad de los pacientes con shock séptico tras una cirugía mayor.El estudio de la genética de los pacientes con shock séptico puede servir para identificar aquellos pacientes que presentan un mayor riesgo de mortalidad y la construcción de índices pronósticos que incluyan estas variables genéticas.