Caracterización de clones estables de SHP-1 en líneas celulares de cáncer de próstata

Résumé

El cáncer de próstata (CP) es uno de los problemas sanitarios más relevantes de nuestra sociedad actual. A pesar de disponer de diversos tratamientos para abordarla, el avance de la enfermedad hacia un estadio refractario conocido como cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) hace que hoy en día siga teniendo altos índices de mortalidad. Muchos de los mecanismos moleculares involucrados en su desarrollo están relacionados con cambios en el receptor de andrógenos (AR), que gobierna el desarrollo normal y patológico de la próstata. Entre estos mecanismos encontramos cambios en la expresión y función de coreguladores de AR, así como la activación del receptor por vías independientes de andrógenos. En estos mecanismos participan una serie de proteínas, entre las que encontramos un complejo de señalización conformado por AKT-EZH2-AR. La evidencia científica respalda el papel de EZH2 como activador independiente de AR, función promovida al ser fosforilada por AKT. Debido a la función reguladora que la fosfatasa SHP-1 podría tener sobre AKT, hipotetizamos sobre el papel que esta podría tener sobre el complejo y, por tanto, sobre el avance de la enfermedad hacia CRPC. Para estudiarlo, obtuvimos mediante CRISPR/Cas9 clones estables de distintas líneas celulares de CP con el gen de SHP-1 silenciado para así poder determinar si existían o no diferencias en una serie de parámetros celulares. El silenciamiento promovió diversas modificaciones en el modelo sensible a andrógenos que no se observaron en los modelos de CRPC, entre las que encontramos una menor sensibilidad a GSK126, una disminución del gen regulado por AR, FKBP5, y la adquisición de un fenotipo neuroendocrino. Los datos apoyan la hipótesis de que SHP-1 podría ser un posible regulador de este complejo de señalización, aunque futuros estudios son necesarios para determinar con exactitud de qué manera.