Desarrollo galénico de nuevas formulaciones de anfotericina B

Abstract

En los últimos años, las infecciones fúngicas invasivas, en concreto las candidiasis, causan una elevada morbilidad y mortalidad tras la realización de trasplantes pulmonares. Por otro lado, diferentes especies de Aspergillus han emergido como una de las causas más importantes de mortalidad y morbilidad en pacientes inmunocomprometidos. El principal foco de infección de este tipo de infecciones fúngicas en humanos es el pulmón, con diseminación en otros órganos, tales como los riñones, el bazo, el hígado o el cerebro, a medida que la enfermedad progresa. Por lo tanto, es fundamental alcanzar elevadas concentraciones pulmonares iniciales de anfotericina B. Los altos costes de la formulación liposomal de anfotericina B y los graves efectos nefrotóxicos de la formulación dimérica de anfotericna B con desoxicolato, utilizadas para el tratamiento de estas infecciones, limitan su uso. Debido a todo esto, es necesario encontrar nuevas formulaciones de anfotericina B, como son los sistemas poliagregados con desoxicolato sódico, que garanticen mayor eficacia frente a estos agentes patógenos pulmonares. El objetivo de este estudio es el desarrollo de una formulación micelar poliagregada de anfotericina B con menores efectos nefrotóxicos que la formulación dimérica comercializada y que alcance concentraciones pulmonares eficaces. Para ello, se han elaborado formulaciones de anfotericina B con distintas proporciones de desoxicolato con el fin de estudiar el estado de agregación, el tamaño de partícula y la estabilidad, así como la toxicidad, la eficacia y la distribución en órganos tras dosis única y dosis múltiple. Los valores de absorbancia de las formulaciones experimentales de anfotericina B mostraron espectros de absorción correspondientes a la forma poliagregada. La formulación de anfotericina B sin desoxicolato sódico mostró tamaños de partícula próximos a 500 nm, mientras que a medida que se aumenta la proporción de desoxicolato sódico, disminuye el tamaño de partícula. Las nuevas formulaciones de anfotericina B mostraron tamaños de partícula similares y mantuvieron el mismo estado de agregación durante el estudio de estabilidad. Además, presentaron porcentajes de degradación de anfotericina B muy bajos. Tras una única dosis, las concentraciones alcanzadas en el corazón fueron indetectables, al igual que ocurre a nivel cerebral con la dosis más baja administrada. Por el contrario, las concentraciones más altas se encontraron en hígado y bazo. Tanto a dosis única, como a dosis múltiple, las concentraciones alcanzadas en el riñón con la formulación poliagregada fueron inferiores a las obtenidas con la formulación liposomal comercializada. Sin embargo, a nivel pulmonar ocurre lo contrario, siendo las concentraciones de anfotericina B casi 3 veces mayores con la formulación poliagregada que con la formulación liposomal de anfotericina B. Sin embargo, con el modelo animal de aspergilosis pulmonar, se observa una eficacia similar entre ambas formulaciones en términos de supervivencia y reducción de carga fúngica, con concentraciones iniciales elevadas de anfotericina B a nivel pulmonar con la formulación experimental, mientras que a largo plazo, las concentraciones de anfotericina B con la formulación comercial se mantienen. Como conclusión, de acuerdo a lo expuesto anteriormente, la nueva formulación poliagregada sería una posible alternativa a los liposomas de anfotericina B, formulación considerada como gold standard en el tratamiento de infecciones fúngicas severas, debido a las mayores concentraciones pulmonares alcanzadas, así como a la similar eficacia entre las dos formulaciones y a los menores daños renales observados en las muestras histopatológicas. Para llevar a cabo cada uno de los estudios, se ha realizado una búsqueda bibliográfica, en la que más de la mitad de las referencias encontradas corresponden a los últimos 8 años.