Desarrollo de nuevas formulaciones de ezetimiba y ezetimiba/atorvastatina en el tratamiento de la hipercolesterolemia

Resumen

Los niveles elevados de colesterol y las concentraciones anormales de lipoproteínas en sangre, se consideran factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y distintos síndromes metabólicos. Causando en ocasiones esteatosis hepática no alcohólica (NASH), con la posible aparición de fibrosis en el hígado. Enfermedades como la diabetes tipo 2 puede incrementar la aparición de dislipidemias que favorecen la esteatosis hepática.En la disminución de las concentraciones de colesterol y lípidos en sangre, las estatinas actúan inhibiendo la síntesis de colesterol endógeno, mientras que la ezetimiba es un inhibidor de la absorción del colesterol exógeno en el intestino. Este diferente mecanismo de acción permite la combinación de ambos fármacos en un mismo tratamiento. La ezetimiba, al igual que la atorvastatina, es un fármaco de clase II dentro del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, presentando una baja solubilidad y una alta permeabilidad.El objetivo principal de este estudio es el diseño, desarrollo y caracterización de nuevas formulaciones de ezetimiba y atorvastatina, con el fin de mejorar la velocidad de disolución de estos principios activos. Evaluando la mejora en la eficacia de estas formulaciones con ezetimiba como único principio activo o en sistemas multiparticulares de ezetimiba y atorvastatina, en el tratamiento de la hipercolesterolemia y en la reducción de la esteatosis hepática producida por la dieta grasa.En el desarrollo de las formulaciones de ezetimiba se ha empleado croscarmelosa sódica por su carácter hidrofílico y celulosa microcristalina como diluyente, que favorecen la dispersión de las moléculas de ezetimiba. Mediante los ensayos de velocidad de disolución de las dispersiones sólidas desarrolladas, se seleccionó la proporción óptima de croscarmelosa sódica. Observándose una reducción de la cristalinidad en los estudios de caracterización de la formulación SD-EZ (1:2,5).Se desarrollaron sistemas micelares de ezetimiba mediante la adición de diferentes tensioactivos. Seleccionando el Kolliphor RH40 como el tensioactivo con mejores resultados en la elaboración de un sistema micelar de ezetimiba MS-EZ:K (1:1).En el desarrollo galénico de estos sistemas micelares con Kolliphor RH40, se elaboraron dos tipos de formulaciones distintas según el orden de adición de la celulosa microcristalina: MS-I y MS-II. Los estudios de caracterización muestran una importante recristalización en las formulaciones MS-I, mientras que la forma amorfa que presentan las formulaciones MS-II permite mejorar la velocidad de disolución de la ezetimiba frente a MS-I y SD-EZ.En este trabajo se realizó un estudio farmacocinético in vivo de las formulaciones MS-I y MS-II, mostrando un aumento de la biodisponibilidad relativa de la formulación MS-II frente a MS-I. En los estudios de eficacia en ratas con altos valores de colesterol y lípidos, se obtienen importantes reducciones con MS-II, alcanzando niveles cercanos al grupo control. En los análisis morfológicos e histopatológicos se observó un menor daño hepático con este tratamiento.La evaluación de un sistema multiparticular (MPS) desarrollado a partir de una dispersión sólida de atorvastatina y un sistema micelar de ezetimiba en ratas diabéticas hiperlipidémicas, presentó importantes mejoras en los niveles de colesterol y lípidos con una dosis reducida de ambos principios activos (MPS 2/3), alcanzando concentraciones similares a las del grupo control, y una importante reducción del daño hepático.Se desarrolló un sistema multiparticular micelar (MPMS) formado por sistemas micelares de atorvastatina y ezetimiba. Con esta formulación en una dosis reducida de ambos principios activos (MPMS 2/3) se realiza un estudio de eficacia en ratas con altos valores lipídicos, evaluando la influencia de la reducción de la dieta grasa y el tratamiento MPMS 2/3. La combinación de una reducción de dieta grasa junto con MPMS 2/3 es capaz de reducir la hiperlipidemia y la esteatosis hepática.